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【中国医学论坛报】微观世界觅真知

——乳腺癌转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究

来源:【中国医学论坛报】  2016-1-21  B5

中山大学孙逸仙纪念医院  宋尔卫

 

近年来,我国乳腺癌发病率呈现日益增速之势,大量临床数据显示,导致乳腺癌患者死亡的主要原因是肿瘤发生远处转移而非乳腺癌本身。因此,要提高乳腺癌的治疗效果,掌握其发生转移的调控机制并设法阻断其转移途径尤为关键。研究提示,包括癌症在内的许多复杂性疾病多是遗传和环境因素相互作用的结果,表观遗传调控网络作为细胞内外环境因素与基因组遗传信息相互作用的界面,与肿瘤细胞微环境因素一同在恶性肿瘤的发生、发展中起着重要的调控作用。然而,人们对于表观遗传调控及肿瘤微环境的甚少了解严重制约了恶性肿瘤有效治疗手段的研发。

本课题组自1999年以来针对乳腺癌转移这一科学难题全面展开了关于非编码RNA及肿瘤微环境调控乳腺癌等恶性肿瘤侵袭转移的分子机制的研究,并进一步探索了靶向肿瘤细胞导入小分子干扰RNA抑制肿瘤生长转移的有效方法。201518日,乳腺癌转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究项目获得国家自然科学奖二等奖,在此,与全国肿瘤学家就本项目的研究成果及科研理念分享如下。

 

主要研究成果及其临床运用价

科学发现一:发现微小RNAmiRNA)对恶性肿瘤细胞可塑性的重要调控作用,证实非编码RNA可作为干预肿瘤转移等生物学行为的重要节点分子。

21世纪初,研究者发现,肿瘤干细胞(CSC)的存在与恶性肿瘤转移、复发和治疗抵抗关系密切,然而当时调控肿瘤干细胞生物学特性的分子调控机制尚不明确。我们从表观遗传学调控角度出发,推测非编码RNA很可能在乳腺癌的转移过程中扮演了重要的角色。我们开展了乳腺癌干细胞中小分子RNA调控机理的研究,我们发现名为“let-7”miRNA能够调控乳腺癌干细胞的自我更新、多向分化、成瘤能力和转移等特性,首次揭示了miRNACSC生物学特性的重要调控作用。此外,我们进一步发现了一批在肿瘤干细胞生物学行为、肿瘤细胞耐药、肿瘤细胞上皮间质转化等与肿瘤转移密切相关的特性中起重要调控作用的小分子RNAmiR-30miR-128miR-34cmiR-223miR-21miR-106b等,为肿瘤治疗研究提供了重要的新靶点。

关于miRNA调控乳腺癌干细胞的系列成果受到了国际肿瘤研究领域的广泛关注,研究成果入选2008年教育部中国高等学校十大科技进展,国际著名肿瘤学杂志《癌症细胞》(Cancer Cell)的专刊“Spotlight on China”专题报道了我们关于miRNA调控CSC的系列成果。

我们关于miRNA的研究揭示了非编码RNA是控制乳腺癌干细胞生物学行为的关键分子,提示其可作为靶向干预肿瘤细胞可塑性和肿瘤转移的节点分子。为寻找早期发现恶性肿瘤转移的miRNA 标志物提供新线索,并为调控肿瘤细胞可塑性和抑制肿瘤转移的RNA干扰治疗奠定基础。

 

科学发现二:发现肿瘤微环境对肿瘤细胞可塑性的新调控机制,发现肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子CCL18是调控乳腺癌细胞侵袭转移的关键因子,首次成功鉴定了CCL18的功能性受体PITPNM3

长久以来肿瘤治疗策略例如放、化疗,都未能从根本上解决肿瘤转移问题。近年研究显示,肿瘤细胞与周围的细胞外基质及各种间质细胞构成的微环境之间密切互动,犹如种子土壤,种子的生根发芽依赖于合适的土壤,正如春秋齐国名相晏子所说:橘生淮南为橘,生于淮北为枳。因此,深入剖析肿瘤微环境的组成及其中各成分与肿瘤细胞之间的相互作用关系对全面解析乳腺癌转移的调控机制意义重大。

研究发现,乳腺癌微环境中最多的炎症免疫细胞是巨噬细胞,我们的研究结果显示,这种在乳腺癌微环境中被异常激活的肿瘤相关巨噬细胞可以通过分泌一种趋化因子CCL18诱导乳腺癌细胞发生上皮间质转化,从而使肿瘤细胞获得强大的侵袭和转移能力。同时,我们还成功分离鉴定出了CCL18的功能性受体是一个名为PITPNM3的跨膜蛋白。

在此基础上的进一步研究显示,恶性肿瘤的种子也会反过来改造其生长的土壤,形成促进肿瘤转移的恶性循环。间质肿瘤相关巨噬细胞的活化和乳腺癌细胞的上皮间质转化之间形成正反馈环路,发生间质转化的肿瘤细胞能够通过分泌细胞因子粒细胞集落刺激生物因子(GM-CSF)激活巨噬细胞,使其分泌更多的CCL18从而进一步促进乳腺癌的转移。研究结果发表在Cancer cell杂志。

本研究结果阐明了乳腺癌转移过程中的重要节点分子是CCL18/PITPNM3,为靶向肿瘤微环境控制肿瘤转移的治疗策略提供了新思路。

 

科学发现三:率先在动物体内实现特异靶向肿瘤细胞的RNA干扰调控肿瘤细胞可塑性从而抑制肿瘤转移。

为证实RNA干扰的治疗潜能,我们与美国哈佛大学朱迪(Lieberman Judy)教授合作,应用小分子干扰RNAsiRNA)在小鼠肝炎模型中成功保护肝细胞,成果发表于《自然·医学》(Nature Med),被美国《自然》(Science)杂志评选为“2003年度世界十大科技突破之一。研究成果首次在整体动物疾病模型中成功实施RNA干扰,证实了其巨大治病潜能。

在此基础上,我们进一步通过将单链片段抗体的生物导弹技术和RNA 干扰技术相结合,首次在动物体内靶向肿瘤细胞导入siRNA ,显著抑制了肿瘤的生长转移,论证了体内靶向性导入siRNA 的可行性。为了进一步实现向临床乳腺癌转移治疗的转化,我们研制出了针对人表皮生长因子受体2HER2)的抗HER2单链片段抗体与鱼精多肽的融合蛋白载体,实现在荷瘤鼠体内把siRNA 选择性导入HER2阳性乳腺癌细胞,成功抑制了肿瘤生长和转移。在后续研究中,我们继续致力于siRNA纳米递送系统的研发工作,一种新颖的可同时包装化学药物和siRNA的自降解双相纳米颗粒的研发成功在动物体内实现了靶向肿瘤细胞同时输送化学药物和siRNA的愿望,在明显提高对肿瘤细胞的杀伤作用的同时也显著降低了治疗的毒副反应。

我们的研究成果证实了体内靶向特异细胞导入siRNA 的可行性,为siRNA 的肿瘤靶向治疗奠定基础。

 

结语

转移是恶性肿瘤主要的致死原因,肿瘤细胞可塑性是肿瘤转移的重要机制,这种可塑性是指肿瘤细胞在细胞内、外因素的影响下表现出不同生物学特性的能力,从而使肿瘤细胞呈现出复杂的表型变化及生物学功能差异,在肿瘤的发生、转移和治疗抵抗中发挥极为重要的作用。

深入探索肿瘤细胞可塑性的调控机制、寻找其中的关键节点分子,并针对这些重要调控节点研发安全有效的靶向治疗策略以抑制肿瘤转移是目前国际肿瘤研究的热点问题。然而,目前人们对于肿瘤转移调控机制的认识只是冰山一角,未来的研究之路仍然任重而道远。而在目前肿瘤研究大数据的背景下,加强多学科交叉融合及临床转化研究将是未来肿瘤研究取得突破性进展的关键所在。

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