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【百科】封闭抗体

在正常孕妇的血清中,存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,它可抑制淋巴细胞反应(MLR),封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用,防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物,并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子(MIF),故称其为封闭抗体(blocking antibodies,BA)
 

1种类

目前发现的封闭抗体主要有以下几种:
1、抗温B细胞抗体:为抗胎儿B淋巴细胞表面HLA-D/DR抗体;
2、抗冷B细胞抗体:系非HLA冷B抗体;
3、抗特异性抗体:对母体辅助T细胞表面HLA-D/DR受体的基因抗体;
4、抗TLX抗体:是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体,可封闭混合淋巴细胞反应
5、抗Fc受体的抗体:为封闭丈夫B淋巴细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体;
6、抗父体的补体依赖性抗体(APCA)。

2关于封闭抗体的作用机制

体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞,它能破坏胚细胞。但致敏T细胞的杀伤功能可被特异性抗体所抑制,然而习惯性流产的妇女约80%-90%测不到这种特异性的封闭抗体,体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎,或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘,而导致流产。

3检测意义

现代生殖免疫学认为,妊娠是成功的半同种移植过程,在母体免疫功能正常时,既保护母体不受外来微生物的侵犯,又对宫内胚胎移植物不发生免疫排斥反应,并维持妊娠的继续。自然流产连续发生二次或二次以上者为反复性自然流产(RSA),约占总妊娠数的0.5%~3%,其发病机制复杂,涉及遗传学、生殖内分泌学等多种病因, 原因不明者约占41.18%~60.00%,其中80%与免疫因素有关。
封闭抗体(antiphospholipid antibody, APLA)是人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen-HLA)、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原(TLX)等刺激母体免疫系统,所产生的一类IgG型抗体。研究认为,孕妇血中的APLA可以表现以下作用: (1)APLA中和同种异体抗原,而不使胎儿受到排斥; (2)抗体直接作用于具有免疫能力的细胞如:CTL细胞、NK细胞等; (3)直接结合到靶细胞的抗原上,从而降低它们对受体细胞参与的免疫反应的敏感性。以往研究认为,反复自然流产的发生与母体缺乏APLA有关,流产次数越多的患者,其体内APLA缺乏的可能性越大。APLA的产生不足,母体对胎儿产生强烈的排斥现象,发生于孕早期可出现反复自然流产孕晚期则可出现妊娠高血压疾病、胎儿宫内生长受限、甚至出现胎死宫内。因此对反复自然流产患者进行APLA检测是非常有必要的。
HLA是位于人6号染色体短臂的一种高度变态性的紧密连锁基因群,是一类存在于各种组织及有核细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原,它所编码的主要组织相容性复合物(Major Histocompatibility Complex, MHC)在特异性免疫中处于中心地位,经典的HLA抗原在胎盘无表达,而HLA—G在胎盘绒毛外细胞滋养层特异表达。反复自然流产的夫妇含有相同的HLA抗原的频率高于正常夫妇,过多的共有抗原阻止母体对妊娠胚胎作为异体抗原的辨识,不能刺激母体产生足够以维持妊娠所需的APLA,由于缺乏抗体的调节作用,母体免疫系统面对胚胎产生免疫攻击而导致流产。由于HLA基因的遗传多态性,个体之间细胞膜表面的HLA抗原分子相容性概率很低,构成了同种免疫。正常妊娠中,夫妇HLA抗原不相容,胚胎所带的父源性HLA抗原(滋养细胞表面)能刺激母体免疫系统并产生APLA,即抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体(APLA),它能抑制混合淋巴细胞反应,并与滋养细胞表面的HLA抗原结合,覆盖来自父方的HLA抗原,从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用,保护胚胎或胎儿免受排斥。
国内外学者一致认为RSA是由于母体不能识别父方抗原而产生保护性反应所致,临床采用配偶淋巴细胞免疫治疗诱导母体产生同种免疫反应,从而出现APLA及微淋巴细胞毒抗体,使母体免疫系统不易对胎儿产生免疫攻击,使妊娠继续。部分学者认为,RSA与母体存在特异性的流产易感基因或单体有关,这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁。含有易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态,同样不能产生APLA,使胚胎遭受母体免疫系统的排斥而发生流产。
临床上对于反复性自然流产的患者,进行APLA的检测是非常必要的。对于APLA阴性的患者,可有针对性地选用丈夫淋巴细胞主动免疫疗法,因为这些患者的流产次数越多,体内免疫系统紊乱越严重,若没有针对性有效的免疫干预,她们很难有机会成为母亲。自1981年Taytor和Beer等创立了RSA淋巴细胞主动免疫疗法,经过20余年的临床研究表明,免疫治疗确能有效阻止APLA缺乏性RSA。国内外不同学者对原因不明性反复自然流产患者进行淋巴细胞免疫治疗后,妊娠成功率达72.73%~86.2%,且未发现对母、儿的副反应,APLA的阳性率明显高于治疗前,而APLA阳性者再次妊娠的成功率明显高于阴性者。

4国内外经验

对于反复性自然流产的患者先进行APLA检查,如果APLA阴性,则采用丈夫淋巴细胞主动免疫疗法。具体疗程为妊娠前注射治疗3-4次,复查APLA,如APLA转为阳性,则可计划受孕(包括监测排卵、促排卵、人工授精试管婴儿等),如APLA仍为阴性,则需继续注射治疗,直至APLA转为阳性后再考虑受孕,妊娠后加强注射治疗3次。大量研究证实淋巴细胞免疫治疗RSA有效安全,并且APLA对再次妊娠结局有良好的预示价值。

5治疗方法

对于封闭抗体和抗独特型抗体缺乏者,主要采用配偶白细胞免疫疗法,增加反复自然流产患者体内封闭抗体水平,等抗体上升,再安排怀孕,使妊娠得以成功。治疗时医务人员抽取丈夫体内一定量外周血进行离心沉淀机淋巴细胞分离、培养,再回输到妻子的前臂皮内。每4周一个循环,一直做到怀孕四五个月以后,确保妻子正常怀孕!

6封闭抗体的治疗过程

1.在临床上,首先要与患者进行更全面的沟通了解,确保夫妻双方都同意做封闭抗体的检查,并且对患者的既往病史也需要进行一定的了解。
2.在确定进行治疗之前,男性需要检查是否有传染性的疾病,如果没有传染的情况可以做相应的免疫检查;女性在做检查时需要注意要避开经期。
3.男性在抽出相应的血液后需要通过一段无菌的操作,将血液中存在的淋巴细胞分离出来,并进行适当的调节,将提取出的淋巴细胞用于女性的免疫治疗。
4.通过治疗后如果结果显示封闭抗体仍然为阴性,那么女性还需要持续进行治疗,如果已经转化为阳性,那么可以考虑试孕,在怀孕后还需要持续治疗。在治疗的期间,女性朋友们应避免进行性生活,以免影响治疗的效果。[1]

 

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